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生研院宋海實驗室在Nature Communications 在線發文報道YAP/TAZ 在骨關節炎中的作用機制

編輯:浙大生研院 來源:浙江大學生命科學研究院 時間:2018年11月06日 訪問次數:1012  源地址

 2018年11月1日,浙江大學生命科學研究院宋海教授實驗室聯合香港中文大學生物醫學學院Dr. Kingston Mak實驗室在Nature Communications雜志在線發表題為“Reciprocal inhibition of YAP/TAZ and NF-κB regulates osteoarthritic cartilage degradation”的研究論文,發現YAP/TAZ與NF-κB在骨關節炎中的相互調控機制。

骨關節炎(osteoarthritis, OA)是由于滑膜關節的退變引起的以關節疼痛、僵硬和活動受限為特征的關節病變,伴隨有炎癥反應,關節軟骨降解,軟骨下骨反應性增生和骨贅形成等生理癥狀,最終導致關節運動機能喪失。迄今為止,對關節軟骨在炎癥,機械刺激及分解代謝等領域的研究已有很大的進展,但如何改變OA的病理進程仍是一個挑戰。另外,OA的病程是逐漸發展的,目前沒有任何一種藥物及保留關節的手術可以逆轉其發展的病程。因此,系統研究OA的發生、發展及病理過程對尋找新的、有效的診斷和治療方法具有重要意義。

宋海課題組聯合香港中文大學生物醫學學院Dr. Kingston Mak課題組的研究發現,在關節炎發生時,Hippo信號通路關鍵蛋白YAP在關節軟骨中的表達明顯降低,并且在關節炎病人樣本中,YAP的表達水平隨著關節損傷程度的增加而逐漸降低。通過轉基因和基因敲除小鼠模型的實驗,研究者發現軟骨組織特異性過表達YAP可以緩解關節軟骨的損傷,并抑制炎癥因子TNFα和IL-1β誘導的關節炎相關基因MMP3、MMP9、MMP13、ADAMTS4/5等的表達;反之,在軟骨中特異性敲除YAP可加速關節軟骨的降解,促進骨關節炎的發生。通過一系列分子機制研究,研究者發現炎癥因子TNFα、IL1-β促進YAP/TAZ蛋白酶體途徑的降解,進而抑制YAP/TAZ的轉錄活性,而且YAP/TAZ的降解可以不依賴于經典Hippo信號通路。進一步,作者發現,蛋白激酶TAK1可以誘導YAP/TAZ磷酸化,并促進YAP/TAZ與β-TRCP結合,進而通過泛素化途徑降解。另一方面,YAP/TAZ也可通過與IKKs形成復合物,抑制IKKα/β的磷酸化與激活,進而抑制NF-κB信號通路的激活,發揮抑制關節軟骨降解的功能。該項研究不僅有助于進一步闡明OA發生、發展的分子機制,而且為有效治療OA提供了新的思路。

該研究由浙江大學宋海實驗室和香港中文大學Dr. Kingston Mak實驗室共同完成,宋海實驗室博士后鄧玉杰為該論文第一作者,宋海教授和Dr. Kingston Mak為共同通訊作者,浙江大學生命科學研究院為論文第一作者單位。此項研究受到國家自然科學基金面上項目、青年項目,浙江省自然科學基金以及博士后國際交流計劃引進項目的資助。

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圖片說明:A:在小鼠骨關節炎模型中,隨著疾病的進展,關節軟骨中YAP蛋白表達量逐漸減少。B: Hippo-YAP/TAZ通路與NF-κB信號通路相互拮抗的分子機制。

  

原文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41467-018-07022-2

  

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